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大连市科技计划项目(软科学)可行性研究报告 一、立项背景和依据 国内外研究现状分析与评价,应附主要参考文献及出处) (包括项目的研究目的、 包括项目的研究目的、 国内...

单位名称：大连医科大学 地址：大连市旅顺口区旅顺南路西段 9 号 注册时间：1947-05-04 注册资金：21435.00 万元 登记注册类型：事业型研究单位 2、研发能力：

大连医科大学现有国际科技合作基地 1 个，国家中医药管理 局实验室 1 个，辽宁省高校重大科技平台 1 个，辽宁省转化医学研究 中心 4 个，辽宁省重点实验室 11 个，辽宁省工程实验室 1 个，辽宁 省工程技术研究中心 2 个， 辽宁 （大连） 实验动物公共服务平台 1 个， 辽宁省高校重点实验室 6 个，辽宁省卫生发展研究中心 1 个，大连市 重点实 9 个。2013 年获批各级各类科研课题 278 项，获得资助经费 4250.77 万元。其中辽宁省科技计划项目 19 项、辽宁省教育厅课题 22 项、大连市科技计划项目 27 项（指导性项目 6 项） 。参与 973 计 划课题、国家科技支撑计划课题等科研合作 8 项，到位经费 118.19 万元。获 2013 年教育部高等学校科学研究优秀成果奖(科学技术)二 等奖 2 项；2013 年辽宁省政府科技进步奖 13 项，一等奖 1 项，二等 奖 5 项，三等奖 7 项；2013 年度中国中西医结合学会科技二等奖 1 项。2012 年大连市科学进步奖 26 项，一等奖 8 项，二等奖 9 项，三 1 等奖 9 项。获得发明专利 5 项，实用新型专利 10 项。

本项目可依托的前期研究成果：近年来，我们研究了吸烟史，遗 传多态性和 DNA 甲基化对小细胞肺癌的生存状态、 环境和遗传因素的 影响。我们在美国白色人种中，发现了小细胞肺癌患者外周血的 DNA 甲基化标本在小细胞肺癌病例和对照组之间的差异。

我们用 Illumina 公司微珠芯片测试了 1505 个 CpG 位点，用焦磷酸测序技术检测并验 证的 9 个位点。在匹配的 44 例小细胞肺癌参照对中，去除那些在小 细胞肺癌治疗（化疗或放疗）中潜在的相关因素后，我们确定了 52 个独立基因的 62 个 CpG 中显著的不同点（虚假发现率<0.05） 。然后， 我们在 138 个独立的匹配病例对对照中，验证了精心挑选的 9 个 CpG 位点（所有 p 值为<0.0003）的甲基化的差异。确认的 9 个 CpG 位点 在所有病例及其对照组的 85.8％中预测出的危险性高于对照组，两 者（在基因 CSF3R 和 ERCC1）存在显著的统计学差异。我们的重复试 验结果显示出应用大规模甲基化试验获取生物标志物的发现和有效 的外周血中 DNA 的可行性。

本研究确定的 CpG 位点有着帮助预测和早 期确诊小细胞肺癌的巨大潜力。此外，我们还观察到患者的存活与白 细胞 DNA 甲基化相关。

总之，我们在小细胞肺癌的预后相关因素研究中，已经积累了很 好的工作基础，通过量化患者外周血的 DNA 甲基化水平，筛选与小细 胞肺癌生物学行为相关的生物标记物，从而预测其疗效，提供有益于 预后的临床试验资料，揭示可验证遗传变异，并通过药物基因组学和 流行病学的方法改变环境因素、选择最佳治疗方案，准确预测小细胞 2 肺癌患者的临床病程和生存期等重要信息。已发表 5 篇 SCI 文章，回 国后继续小细胞肺癌防治方面研究，又有多篇文章发表，基于此，我 们拟进一步在我国黄色人种中，与美方合作，同步对小细胞肺癌外周 血 DNA 进行全面分析， 以获取其他与小细胞肺癌防治相关的 CpG 位点， 现已完成 1000 余例小细胞肺癌患者临床资料收集，并以此为基础建 立了小细胞肺癌患者数据库、标本库，已采集小细胞肺癌患者及对照 组血液标本 400 余例，已完成前期实验，选定 20 个生物标志物，拟 进行所有标本甲基化水平检测。

项目负责人及主要承担人员简介：

陈骏，男，47 岁，大连医科大学附属二院肿瘤内科教授，主任 医师，肿瘤学博士，硕士研究生导师。

1991 年毕业于大连医科大学临床医疗系，留校从事肿瘤临床工 作至今。2009 年博士毕业于中国医科大学肿瘤学系肿瘤内科专业， 2001 年至 2003 年于北京中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院 学习，2007 年至 2008 年于美国 Mayo Clinic 医院做访问学者，进行 肺癌流行病学研究（此课题为美国 NIH 在研项目） ，并完成博士课题； 与澳大利亚西澳大学（UWA, University of Western Australia）合 作，进行乳腺癌、大肠癌流行病学研究，此课题获得澳大利亚国家医 学卫生研究理事会重点项目支助， 2012 年获澳大利亚政府奋进奖长 江研究员奖学金， 于 2012 年 8 月至 10 月在澳大利亚 UWA 进行肿瘤流 行病学学习，并完成相关课题研究。

目前主持辽宁省自然基金一项，大连市科技局计划项目一项， 3 参与国家自然基金两项，已在国内外发表文章 30 余篇，其中 SCI 文 章 6 篇（累计影响因子 25 分以上） ，相关文章获辽宁省自然科学学术 成果一等奖一项、三等奖一项，大连市自然科学优秀学术论文一等奖 两项。

现为中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会会员，中国抗癌 协会化疗专业委员会青年委员，辽宁省抗癌协会化疗专业委员会委 员，大连市医学会医疗事故鉴定专家，大连市医学会高级职称评审专 家，中国微生态学杂志编委、中华临床医师杂志编委、中国医药科学 杂志编委、教育部中国科技论文在线评审专家，德国肿瘤学官方杂志 J CANCER RES CLINIC ONC 审稿人、 美国著名杂志 PUBLIC LIBRARY OF SCIENCE （PLOS ONE）及 JTO 审稿人。

杨平，女，54 岁，美籍华人，博士后，现为美国 Mayo Clinic 流行病学教授，大连医科大学客座教授。

1984-1985 获美国 John Hopkins University 流行病学硕士； 1985-1990 获 John Hopkins University 流 行 病 学 博 士 ； 1991-1992 为 美 国 宾 夕 法 尼 亚 州 Fox-Chase 癌症中心博士后。现为：美国癌症研究协会、美国预防肿 瘤学会、 国际肺癌研究协会、 美国流行病学会、流行病研究学会、 国际流行病协会、国际遗传流行病学会委员或会员。为 Mayo Clinic 研究小组委员会、肺癌研究委员会、GCRC 顾问委员会、医学遗传学 研究委员会成员。主要研究领域为：一般流行病学、遗传、分子、药 理遗传流行病学、 癌症生存者生存质量、医疗需要和社会心理评估。

重点在肺癌遗传流行病学：从病因、临床治疗和疗效、短期和长期生 4 存。现有多项肺癌在研课题为 NIH 支助项目（其中 4 项为 95%支助） 。

已发表 SCI 文章 200 余篇。为 Cancer、Cancer Research、Clinical Cancer Research 等 20 多种权威杂志编委。

3、经济财务状况：

注册资金 21435.00 万元。

4、发展思路：

小细胞肺癌患者外周血 DNA 甲基化， 与小细胞肺癌防治相关性研 究，目前在世界范围内鲜有大样本研究，多局限于动物实验阶段，美 国 Mayo Clinic 医院为全美最大的医学中心，肺科的防治水平全美排 名第一，杨平教授及其肺癌研究团队在全美、乃至国际上享有很高声 誉，我们已有很好的合作基础，近年来已合作发表十余篇高质量学术 论文，本项目需要美方杨平教授的技术支持与指导，我们将采取请进 来、 走出去的方式进行全方位合作， 我们将邀请杨平教授来大连讲学、 给予技术支持和指导，同时，我们要派人到美国学习建模和测模等先 进的技术与方法。本研究所采用技术均为行业认可的、国际上最先进 技术，而以小细胞肺癌患者外周血脱氧核糖核酸甲基化检测为基础， 建立小细胞肺癌患者防治模型，大连市尚未开展此项技术，但大连市 为肺癌高发区，本项目完成后，其成果可以作为预防和监测小细胞肺 癌治疗效果和复发的新方法， 提高预防发病及预测治疗后复发时间和 生存时间的准确性，并进而改善小细胞肺癌患者的预后，可广泛应用 于小细胞肺癌患者的防治工作中，具有很好的应用前景。 5 二、项目基本情况 1、项目概述。

主要研究内容：

在前期研究中，我们已经发现了美国白色人种小细胞肺癌患者， 外周血 DNA 甲基化与其防治具有相关性，基于此，首先我们要借助美 方技术支持，借鉴美方小细胞肺癌防治建模、测模方法，合作研究我 国黄色人种中，外周血白细胞 DNA 甲基化与小细胞肺癌防治的相关 性；在肺腺癌的靶向治疗中，已经明确了黄色人种与白色人种的显著 差异，黄色人种疗效远远好于白色人种，本研究完成后，我们可以比 较美国白色人种与中国黄色人种， 外周血白细胞 DNA 甲基化与小细胞 肺癌防治相关性方面，在统计学上有没有显著差异；最后，我们还可 以发现小细胞肺癌患者中， 外周血白细胞 DNA 甲基化与戒烟状态是否 相关。

技术水平及应用范围：我们通过对小细胞肺癌患者及对照组，外 周血 DNA 甲基化水平进行全基因组检测，首先确立基于血液的，与小 细胞肺癌生存和复发相关的生物标志物； 继之开发和测试小细胞肺癌 患者的生存和复发的多变量预测模型。

本技术可以应用于小细胞肺癌的防治方面， 为小细胞肺癌的防治 提供一个既无创、又精准的新的防治手段。

我市现有技术基础、项目申报单位优势：对于人外周血 DNA 甲基 化与小细胞肺癌防治相关性研究，目前在世界范围内鲜有大样本研 究，多局限于动物实验阶段，大连市尚未开展此项技术，但大连市为 6 肺癌高发区，大连医科大学两所附属医院每年收治小细胞肺癌患者 300-400 例，大连医科大学附属二院肿瘤科为卫生部肿瘤重点专科， 中心实验室及肿瘤研究所均有很好的科研条件， 且与美方有多年合作 基础，可保证本项目的顺利完成，形成了独特的优势。

本课题 DNA 甲基化测定工作， 将由大连医科大学细胞生物学教研 室的癌症基因组学重点实验室完成， 该实验室 2004 年和 2006 年被批 准为辽宁省高校癌症基因组学重点实验室和辽宁省癌症基因组学重 点实验室，2007 年被辽宁省教育厅批准为“肿瘤的基础与应用基础 研究创新团队” ，包括分子病理学实验室、细胞培养室、DNA 室、RNA 室、蛋白分析室、低温操作室、生物信息分析室以及资料处理室，具 备在组织、细胞、基因、乃至基因组水平系统地研究病变细胞的病理 学、 细胞生物学及分子遗传学特点的实验条件。

现主要从事以下研究：

癌症侵袭和转移相关因子的研究；髓母细胞瘤生长、分化和凋亡的信 号网络及其调控；癌症化疗及其作用的分子机制；癌症的基因组学和 表观遗传学研究。在同行业中具有较高的科研水平和能力。

本实验设计及实施、完成过程中，将得到美国 Mayo Clinic 医院 杨平教授及其带领的肺癌流行病学研究团队的全程指导、 技术支持及 帮助，进一步保证了本课题的高质量、高效率的完成。

2、目的意义：

项目社会经济意义、相关领域国内外发展现状与趋势、项目实 施的必要性：小细胞肺癌是肺癌的一大类型，占所有肺癌的 13%。小 细胞肺癌具有独特的生物学行为，易复发、转移快、生存期短。局限 期和广泛期小细胞肺癌患者的中位生存期分别为 15 至 20 个月和 8 至 13 个月，两年生存率分别为 20-40%和小于 5%。目前，对于不能手术 7 的小细胞肺癌的标准治疗方案是化疗和放疗，但在相同的化疗和/或 放疗治疗中，血药浓度、毒性反应在患者间却有着很大差异。显然， 应该有一个理性的、 需要考虑病人的基因和肿瘤特异性生物标志物的 客观评价标准。遗憾的是，目前与预后相关的生物标志物的基础研究 明显滞后于临床，远远不能满足临床工作需要。

随着整个人类基因组序列的完成，通过基因途径进行癌症研究， 确定能够早期诊断、 指导治疗方案并判断预后的分子标志物显得尤为 重要 在一项中期实验中，我们在小细胞肺癌患者外周血白细胞 DNA 中，也发现了甲基化特征。同时发现某些标志物与小细胞肺癌患者 的生存显著相关。这个令人兴奋的发现，是我们现在要对小细胞肺 癌患者 DNA 表观遗传信息进行全面分析的初衷。根据最初的数据， 我们期望发现与小细胞肺癌预后有关的其它标志物。这些标志物应 当独立于传统的血清标志物并且可能提供补充信息，从而促进对小 细胞肺癌复发和生存的预测。因此，大样本长期随访，才能使这些 预后标志得到验证。此外，大规模基因组分析和微阵列技术的应用， 使越来越多的分子标志物被发现。确定生物标志物在预测小细胞肺 癌生物学行为方面的作用，建立基于生物标志物的生存和复发预测 模型，使其量化性能特征和预测精度得以提高。这些模型可能有助 于我们监测和干预小细胞肺癌患者的复发，在提高生存率、改善预 后等方面提供很有价值的信息，从而指导小细胞肺癌的个体化治疗。

首先我们要研究我国小细胞肺癌患者外周血白细胞 DNA 甲基化 8 与其防治的关系。

这些模型可能会有助于监测和干预小细胞肺癌患者 的复发，在提高生存率等方面提供很有价值的信息。可以预见，本研 究还会产生如下的积极作用：在此建立的血清和外周血 DNA 标志物， 可用来检测高危吸烟人群罹患小细胞肺癌的风险， 实现小细胞肺癌的 早期诊断、早期治疗，进一步提高小细胞肺癌患者的生存期和生存质 量，从而改善小细胞肺癌患者的防治水平。

其次， 我们可以比较中国黄色人种与美国白色人种小细胞肺癌患 者外周血白细胞 DNA 甲基化与预后相关性方面，在统计学上的差异 性，我们将进行黄色人种与白色人种的比较。美国 Mayo Clinic 医院 杨平教授作为本课题主要参与人，将提供在美国同步完成的相关 DNA 甲基化实验数据，两实验结果的比较，将发现小细胞肺癌患者预后因 素判定中，外周血白细胞 DNA 甲基化在黄色人种与白色人种中的差 异。最后，我们还将发现小细胞肺癌患者中，外周血白细胞 DNA 甲基 化与戒烟状态是否相关。所以，本研究对于小细胞肺癌的预防及临床 医生治疗方案的选择具有一定的指导性意义。

大连市为肺癌高发区，大连市尚未开展此项技术，小细胞肺癌防 治水平很低，杨平教授及其肺癌研究团队在全美、乃至国际上享有很 高声誉，我们已有很好的前期合作基础，本项目需要且能得到美方杨 平教授的技术支持与指导，我们将采取请进来、走出去的方式进行全 方位合作，我们将邀请杨平教授来大连讲学、给予技术支持和指导， 同时，我们要派人到美国，学习小细胞肺癌防治建模和测模等先进的 技术与方法。本项目完成后，可广泛应用于大连市小细胞肺癌患者的 9 防治工作中，具有很好的应用前景 3、预期目标：

预期研究结果：

1）本研究可以作为预防和监测小细胞肺癌治疗效果和复发的新方 法，提高预防发病及预测治疗后复发时间和生存时间的准确性， 并进而改善小细胞肺癌患者的预后。

2）本研究结果可作为一个新的非侵入性临床化验手段，用来检测高 危吸烟人群罹患小细胞肺癌的风险，通过开展这项研究，我们将 发现更多的候选基因和分子，并继续获得宝贵的数据资源，为今 后短期和长期的小细胞肺癌防治研究工作打下坚实基础。

3）通过中美两国研究数据的对比，我们将发现中国黄色人种与美国 白色人种小细胞肺癌患者中，外周血白细胞 DNA 甲基化与其防治 方面存在差异性。

4）我们将发现小细胞肺癌患者外周血白细胞 DNA 甲基化与吸烟有 关。还将发现，相比继续吸烟者，确诊后戒烟的患者死亡风险减 少，治疗效果较好，生活质量提高。

预期成果：

1）发表 SCI 收录论文 3～5 篇； 2）在国家级核心期刊发表文章 5～6 篇； 3）申报省市级科技进步奖； 4）培养研究生 5～6 名。

以上成果均具有独立知识产权。 10 4、 推广及应用前景。

本项目完成后，其成果可以作为预防和监测小细胞肺癌治疗 效果和复发的新方法，提高预防发病及预测治疗后复发时间和生 存时间的准确性，并进而改善小细胞肺癌患者的预后，可广泛应 用于小细胞肺癌患者的防治工作中，具有很好的应用前景。

三、项目可行性分析 1、项目创新性：

1）本研究是在前期研究 DNA 甲基化与小细胞肺癌防治相关性、 戒烟状态与小细胞肺癌防治相关性等工作基础上的延续， 而在小细胞 肺癌患者中，关于 DNA 甲基化、戒烟状态与其防治三者的关系上目前 尚没有确切报道，而前期研究及目前工作均建立在国际合作的基础 上。

2）本研究通过国际合作，可以建立我国黄色人种小细胞肺癌防 治模型，可作为一个新的无创性临床检查手段，用来检测高危吸烟人 群罹患小细胞肺癌的风险，从而实现早防、早诊、早治，提高患者的 疗效。通过开展这项研究，我们将继续获得宝贵的数据资源，并为今 后短期和长期的小细胞肺癌防治研究工作打下坚实基础， 如果更多的 候选基因和分子能够被发现， 将可作为监测小细胞肺癌疗效和复发的 新策略，进而改善小细胞肺癌患者的防治水平。

3）本研究将通过国际合作，比较美国白色人种与中国黄色人种， 小细胞肺癌患者外周血白细胞 DNA 甲基化与其防治相关性方面， 在统 计学的差异性，在实验方法上为一特色。 11 2、前期工作基础：

美国 Mayo Clinic 医院为全美最大的医学中心，肺科的防治水平 全美排名第一，杨平教授及其肺癌研究团队在全美、乃至国际上享有 很高声誉，我们已有很好的合作基础，自 2007 年开始，就与杨平教 授保持很好的合作关系，也因此，2012 年杨平教授被聘为大连医科 大学客座教授， 近年来已合作发表十余篇高质量学术论文， 其中， SCI 文章 5 篇。

我们合作在美国白色人种中， 已经发现了小细胞肺癌患者外周血 的 DNA 甲基化标本在小细胞肺癌病例和对照组之间的差异。确定的 CpG 位点有着帮助预测和早期确诊小细胞肺癌的巨大潜力。此外，我 们还观察到患者的存活与白细胞 DNA 甲基化相关。

总之，我们合作在小细胞肺癌的防治相关因素研究中，已经积累 了很好的工作基础，通过量化患者外周血的 DNA 甲基化水平，筛选与 小细胞肺癌生物学行为相关的生物标记物，从而预测其疗效，提供有 益于预后的临床试验资料，揭示可验证遗传变异，并通过药物基因组 学和流行病学的方法改变环境因素、选择最佳治疗方案，准确预测小 细胞肺癌患者的临床病程和生存期等重要信息。

已发表 5 篇 SCI 文章， 回国后继续小细胞肺癌防治方面研究，又有多篇文章发表，基于此， 我们拟进一步在我国黄色人种中，与美方合作，同步对小细胞肺癌外 周血 DNA 进行全面分析， 以获取其他与小细胞肺癌防治相关的 CpG 位 点，现已完成 1000 余例小细胞肺癌患者临床资料收集，并以此为基 础建立了小细胞肺癌患者数据库、标本库，已采集小细胞肺癌患者及 12 对照组血液标本 400 余例，已完成前期实验，选定 20 个生物标志物， 拟进行所有标本甲基化水平检测。

大连医科大学附属二院肿瘤科为卫生部肿瘤重点专科， 中心实验 室及肿瘤研究所均有很好的科研条件，可保证本项目的顺利完成，形 成了独特的优势。本课题 DNA 甲基化测定工作，将由大连医科大学细 胞生物学教研室的癌症基因组学重点实验室完成，该实验室 2004 年 和 2006 年被批准为辽宁省高校癌症基因组学重点实验室和辽宁省癌 症基因组学重点实验室，2007 年被辽宁省教育厅批准为“肿瘤的基 础与应用基础研究创新团队” ，包括分子病理学实验室、细胞培养室、 DNA 室、RNA 室、蛋白分析室、低温操作室、生物信息分析室以及资 料处理室，具备在组织、细胞、基因、乃至基因组水平系统地研究病 变细胞的病理学、细胞生物学及分子遗传学特点的实验条件。现主要 从事以下研究：癌症侵袭和转移相关因子的研究；髓母细胞瘤生长、 分化和凋亡的信号网络及其调控；癌症化疗及其作用的分子机制；癌 症的基因组学和表观遗传学研究。

在同行业中具有较高的科研水平和 能力。

本实验设计及实施、 完成过程中， 将得到合作方美国 Mayo Clinic 医院杨平教授及其带领的肺癌流行病学研究团队的全程指导、 技术支 持及帮助，美国 Mayo Clinic 医院肺病研究全美排名第一，具有很强 的研发能力、很高的科研能力，代表了国际先进水平，杨平教授为肺 癌流行病学中心学术带头人，为国际知名的肺癌流行病学家，现已被 聘为大连医科大学客座教授，进一步保证了本课题的高质量、高效率 的完成。 13 3、拟采取的研究方法：

（见图 1） 我们将借助美方的技术支持， 借鉴美方小细胞肺癌防治建模及测 模方法，建立我国黄色人种小细胞肺癌防治模型。

目标Ⅰ， 确立基于血液的， 与小细胞肺癌防治相关的生物标志物。

目标 I.a 从文献及我们最初的研究中测量并选择血清生物标志 物。

I.a.1．从文献中已建立的方案中选择已存在的生物标志物。

I.a.2．选择新的与 TTR 和生存相关的 SCLC 血清标志物。

I.a.3．在建立的模型样本中检测选择好的血清标志物。

I.a.4．测量保留在第二目标模型中血清标志物的样本。

目标 I.b.识别和验证白细胞 DNA 甲基化标志物。

I.b.1．鉴定其它白细胞 DNA 甲基化标志物。

I.b.2．使用自定义甲基化检测验证选定的甲基化标志物。

I.b.3．建立和验证预测模型 目标 II.开发和测试小细胞肺癌患者防治的多变量预测模型。

II.a．仅通过临床变量（基准模型）建立多元 Cox 模型预测 TTR 或小细胞肺癌的生存。

II.b．确认在 II.a 衍生的基准模型中增加 SNP 标志。

II.c．在目标 II.b 模型中增加现存的分子标志。

II.d．在目标 II.c 模型中增加在本研究鉴定的新标志。

II.e．检测由目标 II.a、II.b、II.c 和 II.d 中得到的模型并与 现存模型进行比较。 14 图 1 本项目研究内容、研究方法及研究目标（技术路线图） 可行性分析：

1）理论上整体思路可行：小细胞肺癌与非小细胞肺癌相比，组 织分型单一，所以，目前对现有不能手术的小细胞肺癌患者的有限的 标准治疗方法用的是统一的判断方式，但在相同的化疗和/或放疗治 疗中，患者间的预后有着很大差异，故研究小细胞肺癌防治相关因素 很有意义。随着整个人类基因组序列的完成，通过基因途径进行癌症 的研究，在确定诊断、预后和治疗性分子标志物方面起着极其重要的 作用。大规模基因组分析和微阵列技术的应用，使越来越多的分子标 志物被发现。

确定生物标志物在预测小细胞肺癌生物学行为方面的作 用，建设基于临床标志物的生存和复发预测模型，使其量化性能特征 和预测精度得以提高。

这些模式可能会有助于预防和监测和干预小细 15 胞肺癌患者的复发，在提高生存率等方面提供很有价值的信息，从而 指导小细胞肺癌的个体化治疗。

2）实验上有很好的前期工作基础：近年来，我们研究了如吸烟 史，遗传多态性和 DNA 甲基化对小细胞肺癌患者的生存状态、环境和 遗传因素的影响。申请人于 2007～2008 年度于美国 Mayo clinic 做 访问学者，从事小细胞肺癌的流行病学及药理实验学研究，掌握了一 些先进的科研方法，积累了丰富的科研经验。申请人在实验中发现， 在美国白色人种中，戒烟状况与小细胞肺癌患者预后具有相关性（正 相关） ；同时，在谷胱甘肽合成和 DNA 修复途径中，进行基因单核苷 酸多态性标志，进一步发现谷胱甘肽途径和 DNA 修复的基因遗传变 异，与小细胞肺癌患者预后具有相关性；还研究了外周血的 DNA 甲基 化在小细胞肺癌病例和对照组之间的差异。

现已有六篇文章被国外权 威 SCI 杂志收录：

European Journal of Cancer;

Lung Cancer; Annals of Oncology;

Journal of Thoracic Oncology;

Asian Pacific Journal Cancer Prevention 等。本研究 DNA 甲基化测定工作，将由 大连医科大学细胞生物学教研室的癌症基因组学重点实验室完成， 该 实验室 2004 年和 2006 年被批准为辽宁省高校癌症基因组学重点实验 室和辽宁省癌症基因组学重点实验室，2007 年被辽宁省教育厅批准 为“肿瘤的基础与应用基础研究创新团队” ，具备在组织、细胞、基 因、乃至基因组水平系统地研究肿瘤细胞的病理学、细胞生物学及分 子遗传学特点的实验条件， 现主要从事癌症的基因组学和表观遗传学 研究。

以上均为本实验顺利进行提供了很好的前期工作基础及实验条 16 件。

3）临床上病例来源及随访有保障：大连医科大学两所附属医院 每年收治小细胞肺癌患者 300～400 例，附属二院肿瘤科为卫生部肿 瘤重点专科，十余年来已形成了完善的肿瘤患者随访体制。十多名医 护人员进行患者随访、数据库录入及维护工作，现数据库内已录入各 种肿瘤患者 20000 余例，肺癌 6000 余例，小细胞肺癌 1000 余例，科 室内拥有一个经验丰富的科研团队， 为本实验的进行提供了丰富的病 例来源及很好的随访机制保障。

4）人员配备合理，研究队伍可行：申请人多年来从事小细胞肺 癌的基础及临床实验研究，于 2007～2008 年度于美国 Mayo clinic 做访问学者，从事小细胞肺癌的流行病学及药理实验研究；2012 年 获澳大利亚政府奋进奖长江研究员奖学金， 于澳大利亚西澳大学进行 肿瘤预后相关因素研究。掌握了一些先进的科研方法，积累了一些科 研经验，现已有六篇文章被国外权威 SCI 杂志收入。参与国家级、部 级及省市级课题多项，主持辽宁省科技厅自然科学基金项目一项、大 连市科技局计划项目一项。

主要参与人杨平教授为美国 John Hopkins University 流行病学博士，Mayo Clinic 流行病学教授，2012 年被 大连医科大学聘为客座教授，在肺癌遗传流行病学方面有很深的造 诣，将为本课题设计、实验实施及统计分析方面提供一定帮助。课题 组成员由教授、讲师、助教及多名研究生组成，均具有丰富的肺癌基 础研究经验，充分掌握了该研究所需的前沿动态和相关技术，为本课 题的完成奠定了坚实的基础。 17 4、项目成熟性和可靠性。

近年来，我们研究了吸烟史，遗传多态性和 DNA 甲基化对小细胞 肺癌的生存状态、环境和遗传因素的影响。本人于美国期间，研究了 DNA 甲基化对小细胞肺癌患者生存状态和遗传因素的影响。已发表 5 篇 SCI 文章，回国后继续小细胞肺癌防治方面研究，已有多篇文章发 表，基于此，我们拟进一步在我国黄色人种中，与美方合作，同步对 小细胞肺癌外周血 DNA 进行全面分析， 以获取其他与小细胞肺癌防治 相关的 CpG 位点， 现已完成 1000 余例小细胞肺癌患者临床资料收集， 并以此为基础建立了小细胞肺癌患者数据库、标本库，已采集小细胞 肺癌患者及对照组血液标本 400 余例，已完成前期实验，选定 20 个 生物标志物，拟进行所有标本甲基化水平检测。

美国 Mayo Clinic 医院为全美最大的医学中心，肺科的防治水平 全美排名第一，杨平教授及其肺癌研究团队在全美、乃至国际上享有 很高声誉，通过国际合作，我们将借助美方的技术支持，借鉴美方小 细胞肺癌防治建模及测模方法， 建立我国黄色人种小细胞肺癌防治模 型，进而为我国小细胞肺癌防治提供一新的、可行的检测手段。

故本项目实验技术成熟，实验方法可靠。

5、市场竞争能力预测：

对于人外周血 DNA 甲基化与小细胞肺癌防治相关性研究， 目前在 世界范围内鲜有大样本研究，多局限于动物实验阶段，大连市尚未开 展此项技术，但大连市为肺癌高发区，本项目完成后，其成果可以作 为预防和监测小细胞肺癌治疗效果和复发的新方法， 提高预防发病及 预测治疗后复发时间和生存时间的准确性， 并进而改善小细胞肺癌患 18 者的预后，可广泛应用于小细胞肺癌患者的防治工作中，具有很好的 应用前景。

四、项目实施进度方案：

2014.01-2014.06 数据库的完善、临床资料收集、血液标本采 集、数据录入、数据库维护;文献标志物的测量、新标志物的测量。

2014.07-2014.12 全基因组甲基化分析、根据 Veracode 测试 20 个最好的生物标志物，建模测试设置、测模测试设置。

2015.01-2015.06 用临床变量建立模型、选定现存标志物、增 加新标志物、为小细胞肺癌防治建模。

2015.07-2015.12 数据整理、统计分析、说明及初稿筹备、撰 写论文、申报成果、结题。

五、投资估算与资金筹措 1、投资估算：

项目总投资：40 万元 已完成投资：10 万元 需新增投资及主要用途：30 万元，主要用于外周血全基因组甲 基化分析、试剂盒等。

2、资金筹措：

资金来源渠道：市财政经费 预计到位时间：2014 年末 使用条件：圆满按时完成本项目。

3、使用计划： 19 经费支出合计： 30.0 万元 （1）材料费(原材料/试剂/药品购置费等)：

17.2 万元 1）DNA 提取试剂盒：

2）多重 PCR 试剂盒：

3）建模：

4）测模：

5）血样采集、分装、冻存耗材等：

(2）测试化验加工费 （全基因组甲基化测定） ：0.005 万元/份 ?400 份＝2.0 万元 （3）能源/动力费：实验用水电煤气费 （4）差旅费：

1） 食宿费：

2） 市内交通费：

（5）会议费：

1） 机票：

2） 会务费：

（6）国际合作与交流费：

1）项目组成员出国合作交流： 20 0.2 万元 ?20 盒＝4.0 万元 0.4 万元 ?20 盒＝8.0 万元 1.6 万元 1.6 万元 2.0 万元 0.2 万元 0.9 万元 0.8 万元 0.1 万元 1.3 万元 0.8 万元 0.5 万元 4.5 万元 2.0 万元 往返机票：

食宿费：

市内交通费： 1.2 万元 ?1 次＝1.2 万元 0.06 万元/日 ?10 日＝0.6 万元 0.02 万元/日 ?10 日＝0.2 万元 2.5 万元 2）境外专家来华合作交流：

往返机票：

食宿费：

市内交通费：

专家讲课费： 1.2 万元 ?1 次＝1.2 万元 0.06 万元/日 ?10 日＝0.6 万元 0.02 万元/日 ?10 日＝0.2 万元 0.25 万元 ?2 次=0.5 万元 （7）出版物/文献/信息传播/知识产权事务费 1.6 万元 1） 文献检索费：

2） 科技查新费：

3） 论文版面费：

（8）专家咨询费：

（9）管理费：

六、经济、社会效益分析 小细胞肺癌患者外周血 DNA 甲基化， 与小细胞肺癌防治相关性研 究，目前在世界范围内鲜有大样本研究，多局限于动物实验阶段，大 连市尚未开展此项技术，但大连市为肺癌高发区，本项目完成后，其 成果可以作为预防和监测小细胞肺癌治疗效果和复发的新方法， 提高 0.4 万元 0.3 万元 0.9 万元 0.01 万元 ?8 次=0.8 万元 1.5 万元 21 预防发病及预测治疗后复发时间和生存时间的准确性， 并进而改善小 细胞肺癌患者的预后，可广泛应用于小细胞肺癌患者的防治工作中， 具有很广阔的应用前景，很好的社会经济效益。 22 

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